Bu yazı COVID-19’da artmış aritmi riskinin mekanizmalarını irdelemektedir.

COVID-19 ARDS’ye neden olan bir koronavirüs (SARS-CoV2) hastalığıdır. SARS-CoV2 doğrudan doku istilasının yanı sıra sıklıkla çoklu organ disfonksiyonuna önemli ölçüde katkıda bulunan sitokin fırtınalarına yol açarak aşırı bir bağışıklık tepkisi oluşturabilmektedir. Artan bilimsel kanıtlar COVID-19’un yüksek riskli aritmik olaylar ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Çarpıntı hastalığın en sık görülen (%7.3) semptomlarından biri olarak bildirilmiştir.

COVID-19 hastalarında miyokard hasarının artmış aritmik riskin ana belirleyicisi olduğuna inanılmaktadır. Kardiyak miyosit hasarını gösteren troponin düzeylerinin yükselmesi, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda daha fazla olmak üzere, birçok hastada gösterilmiştir. Bununla birlikte troponin-T düzeyleri yüksek olan hastalarda VT/VF insidansı daha yüksek olarak bildirilmiştir.

Miyokardiyal etkilenme mekanizmaları hala araştırılmaktadır ve muhtemel mekanizmaları viral enfeksiyon, hipoksiye bağlı apoptoz ve sitokin fırtınası ile ilişkili hücre hasarıdır. Ancak yoğun bakım ünitesindeki hasta verilerine bakıldığında ciddi aritmi gözlenen hastaların sadece %50’sinin akut kardiyak hasar göstermesi, miyokard hasarı dışındaki faktörlerin COVID-19’daki aritmilerde rol oynadığını göstermektedir.

Bununla birlikte QT uzaması ile ilişkili hayatı tehdit eden ventriküler aritmilere, özellikle Torsades de Pointes’a (TdP) duyarlılığın artmasında, farmakolojik tedavilerin potansiyel etkisi daha fazladır. Dahası virüs invazyonunu ve replikasyonunu engellemek için kullanılan endikasyon dışı ilaçlar, QTc uzamasına neden olabilmektedir. Klorokin/hidroksiklorokin ve lopinavir/ritonavir gibi ilaçlarda QT uzaması gözlenebilmektedir. Her iki durumda da ventriküler repolarizasyonun etkilenmesi, hERG-K+ kanal inhibisyonu ile doğrudan ve QT-uzatan ilaçların serum seviyelerini dolaylı olarak arttırarak gerçekleştirmektedir.

Bu hastalarda akciğer bakteriyel süper enfeksiyonlarını önlemek için sıklıkla kullanılan makrolidler (özellikle azitromisin) ve florokinolonlar, QT uzatması yapan antibiyotiklerdir. Bu ilaçları alan hastaların muhtemelen aşırı hasta olmaları ve QTc uzaması/TdP için eşlik eden risk faktörlerine sahip olmaları (önceden var olan kalp hastalığı, elektrolit dengesizliği ve kritik durumlarda kullanılan diğer ilaçlar) nedeni ile aritmiye yatkınlıkları daha da karmaşık bir hal almaktadır.

Bu karmaşık senaryoda potansiyel olarak önemli bir aritmik rolü olan, COVID-19’a özgü sistemik aşırı enflamatuar durum, bugüne kadar göz ardı edildi. Klinik çalışmalardan elde edilen güçlü kanıtlar uzun QT sendromu (LQTS) ve TdP için yeni ve önemli bir risk faktörü olarak enflamasyona işaret etmektedir ve bunu sitokinlerin miyokard üzerindeki doğrudan elektrofizyolojik etkileri ile oluşturduğu düşünülmektedir.

IL-6, TNFα ve IL-1’in çeşitli kardiyomiyosit iyon kanallarının ekspresyonunu ve/veya fonksiyonunu modüle ederek (özellikle K+ ve Ca++ kanalları; enflamatuar kardiyak kanalopatiler) ventriküler aksiyon potansiyel süresini uzatabildiği gösterilmiştir. Özellikle IL-6, hERG-K+ kanalını doğrudan inhibe ederek ventriküler miyositlerde aksiyon potansiyel süresini uzatmaktadır.

Sistemik enflamasyon doğrudan kardiyak etkilerin yanında, dolaylı mekanizmalar ile de LQTS/TdP’ye yatkınlık oluşturabilmektedir. Enflamatuar sitokinlerin hipotalamus-aracılı (inflamatuar refleks) ve periferik (sol stellat ganglia aktivasyonu) yolaklar ile kardiyak sempatik sistem hiperaktivasyonunu indükleyebildiği gösterilmiştir. Bu yolaklar hayatı tehdit eden aritmik olaylar için iyi bilinen tetikleyiciyi faktörlerdir. Ayrıca IL-6 sitokrom p450’yi, özellikle CYP3A4’ü inhibe ederek QT’yi uzatan ilaçlar dahil birçok ilacın biyoyararlanımını arttırmaktadır. Dahası enflamatuar durum nedeniyle C-reaktif proteini (CRP) düzeyi yüksek olan hastalarda QTc uzaması gösterilmiştir ve bu durum IL-6 konsantrasyonları ile korelasyon göstermektedir (4).

Yukarıda bahsedilen konular ışığında COVID-19’daki sistemik inflamatuar cevabın azaltılması hem akciğer tutulumunu kontrol etmek hem de akut kardiyovasküler komplikasyonları (QT ile ilişkili aritmik olaylar dahil) azaltmak için çok önemli olabilir, çünkü her iki klinik durumda kısa süreli mortaliteyi etkilemektedir. Klinik veriler anti-IL-6 reseptör monoklonal-antikor tocilizumab’ın COVID 19 sağ kalımında potansiyel yararlı etkisi olduğunu gösterdiğinden özellikle IL-6’yi bloke etmek çok önemlidir.

Sonuç olarak hekimlerin COVID-19’u tedavi ederken hastaların genel mortalitesini önemli ölçüde etkileyen artmış aritmik riskin eşlik ettiğini her zaman akılda tutmalıdır. Özellikle QT’yi uzatan risk faktörleri mevcut olduğunda dolaşımdaki CRP (ve IL-6) düzeylerinin yansıttığı sistemik enflamasyonun ciddiyeti fayda/risk oranını optimize etmek için dikkatle değerlendirilmelidir. COVID-19 hastalarında anti-IL-6 hedefli tedaviler (tocilizumab, sarilumab), özellikle ağır hastalarda, hem çoklu organ işlev bozukluğundan kurtulmayı sağlayan hem de yüksek aritmik riski azaltan “tek taşla iki kuş” yaklaşımını temsil etmektedir.

Kaynak:

Lazzerini et al.; COVID-19, Arrhythmias and Inflammation.

10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047293