10 yıldan ve 100 milyon dolardan sonra International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical And Invasive Approaches (ISCHEMIA) Çalışması belirleyici bir sonuca imza attı: optimal medikal tedavi (OMT) üzerine invaziv bir strateji ile, stabil, orta-şiddetli koroner arter hastalığı olan hastalarda majör kardiyovasküler olayları önlemede, tek başına OMT’nin ötesinde fayda sağlayamamıştır.

ISCHEMIA çalışmasının “genişletilmiş” primer kardiyovasküler son noktaları olan ölüm, MI, kararsız angina için hastaneye yatış, kalp yetmezliği için hastaneye yatış veya kardiyak arrest nedeniyle resüsitasyon için de her iki grup arasında 4 yıl içinde oranlar eşitti. Ayrıca, ISCHEMIA çalışmasının orijinal asıl prime son noktası olan ölüm veya MI için de bu durum geçerliydi.

İnvaziv stratejinin üstünlüğü angina rahatlaması oldu. Günlük veya haftalık anginası olan grupta, invazif strateji ile hastaların yarısı, OMT grubundaki sadece %20’si 1 yılda anginasızdı.

“Hastalar tedavi ararken neye önem veriyor? Daha uzun yaşamayı ve kendilerini daha iyi hissetmeyi önemsiyorlar“ diyor çalışma ana yürütücüsü Dr. Judith Hochman (NYU Langone Tıp Merkezi, New York). Medyan 3.3 yıllık – ve 5 yıla kadar – takip süresinde genel olarak, bu çalışmada sağkalımlarda bir fark yoktu, ancak başlangıçta angina varsa invaziv stratejiyle hastalar daha iyi hissettiler. Bu gerçekten hastalar ve doktorların birlikte karar verdiği durumlara mükemmel bir örnektir” 

Çalışmanın birincil araştırmacısı olan Dr. David J. Maron (Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalifornia) ile birlikte yürüten Hochman, bugün AHA 2019 Bilimsel Oturumlarında sundu; yaşam kalitesi sonuçları (QoL), Dr. John Spertus (Saint Luke’un Orta Amerika Kalp Enstitüsü, Kansas City) tarafından sunuldu. Ayrı olarak, Dr. Sripal Bangalore (NYU Langone Tıp Merkezi), ISCHEMIA-CKD çalışma sonuçlarını sundu Ana çalışma bulguları gibi, ISCHEMIA-CKD de ileri kronik böbrek hastalığı olan ve önemli, stabil koroner arter hastalığı olan bir hasta popülasyonunda OMT’ye karşı invazif bir yaklaşımın yararını bulamadı. 

Yorumlarında tüm uzmanlar, sonuçlara şaşırmadıklarını, ancak hepsinin bu sonuçları dikkate alacaklarını söylediler. 

Dr. Pamela Douglas (Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Durham), “ISCHEMIA’nın bulacağı herhangi bir şeyin sürpriz etkisi olacağını bekliyorduk aslında, çünkü bu konuda iki strateji arasında gerçekten de bir denge unsuru var. Herkes kendi stratejisi ile ilgili bir şeyler hissetti” dedi. Aslında iki strateji arasında bir fark görülmemesi müthiş bir sürpriz değil. Hatta invaziv grupta erken dönemde daha fazla olay görülüp sonrasında aranın kapanması da şaşırtıcı değil”. 

Sonunda ISCHEMIA 

37 ülkede 320 merkezde gerçekleştirilen ISCHEMIA, stabil KAH, korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ve stres görüntüleme veya egzersiz tolerans testine (ETT) dayalı orta ila şiddetli iskemi olan 5.177 hastayı takip etti. Toplamda, çalışmadaki hastaların %50’sinden fazlasında başlangıçta şiddetli iskemi,%33’ünde orta,%12’sinde hafif indüklenebilir iskemi vardı.

Judith Hochman “İşlemlerin sayısının azalacağını düşünüyorum. Kendi başına yılda 500 milyon dolardan fazla tasarruf edebileceğini tahmin ediyoruz, bu da 8 yıldaki çalışmanin maliyetinin beş katı.” 

Hastalar, invaziv koroner anjiyografi, ardından gerekirse revaskülarizasyona + OMT stratejisine ve sadece konservatif OMT stratejisine randomize edildi. Randomizasyon, anjiyografi öncesinde yapıldı. Körleştirilmiş BT koroner anjiyografi (CTA), kayıtlı hasta grubunun yaklaşık üçte ikisinde, ya hayatı tehdit eden sol ana koroner hastalığını, ya da benzer derecede önemli sayılan aort diseksiyonu gibi diğer akut sorunları dışlamak için yapıldı. Ayrıca, daha küçük bir oranda, KAH’nın gerçekte mevcut olduğunu doğrulamak için yapıldı. Sonunda, randomize edilen kişilerin %73’ünde CTA yapılmış oldu.

Median 3.3 yıl takipte (2.2-4.4 yıl aralığında), birincil son nokta oranları gruplar arasında farklı değildi: invaziv grupta %13.3 ve OMT grubunda %15.5 (düzeltilmiş HR 0.93; %95 CI 0.80-1.08) . 5 yıla kadar olan olay eğrileri, muhafazakar strateji ile, ilk 2 yılda daha az CV olayı geliştiğini gösterirken, invaziv stratejinin, 3 ila 5 yıl aralığında bir üstünlük sağladığı görülmüştür. Toplam 5 yıla baktığımızda bu avantajların birbirini dengelediği görülüyor. Çalışmacılar, fon bulunabilirse bu hastaları 5 yıl daha takip etmek istiyorlar.

Sekonder son noktalar olan KV ölüm veya MI, olay eğrileri benzer bir patern izleyerek 2 yıldan sonra kesiştiler, yine 4 yılın sonunda anlamlı bir farklılık gözlenmedi: konservatif grupta %13.9, invaziv grupta %11.7 (HR 0.90; %95 CI 0.77-1.06).

Tüm nedenlere bağlı ölüm oranları, çalışılan yıllar boyunca neredeyse birbirini takip etti, invaziv ve muhafazakar gruplar için sırasıyla 4 yılda %6.5 ve %6.4’e ulaşmıştır. Bu arada MI’ler ilk 2 yıldaki invaziv tedavi edilen hastalar arasında daha yaygındı, daha sonraki takiplerde konservatif tedavi grubu hastalarında daha fazla gözlendi, ancak oran gruplar arasında önemli ölçüde farklı değildi. Diğer tüm ikincil son noktalar da nötrdü.

ISCHEMIA ve COURAGE

ISCHEMIA çalışmasi, stabil KAH’da OMT üzerine revaskülarizasyonun faydası saptanamamış 2007 COURAGE çalışmasından kalan kilit soruları cevaplamak için tasarlanmıştır. ISCHEMIA’nın 2011’de başladığı sırada Hochman, tıp çevrelerinin COURAGE sonuçlarını kabul etmekte çok zorlandığını ifade etti.

Bazıları, COURAGE’ın eski stent teknolojisini (çoğunlukla düz metal stentler) kullandığını veya hastaları mevcut en iyi ilaç alımı konusunda gerçekten optimize etmediğini belirterek bulguları reddetti. Diğerleri, hastaların anjiyografi sonrasında randomize edildiğine ve bunun sonuçlarda yanlılığa neden olacağına işaret etti; belirgin derecede crossoverlar vardı ve bazıları çalışmanin en ağır iskemi hastalarını gerçekten dahil etmediğinden endişeliydi. COURAGE’in derinlemesine analizleri, iskemi şiddeti fazla olan hastasının revaskülarizasyondan daha fazla fayda sağladığını göstermiştir.

ISCHEMIA araştırmacıları yıllarca doktorları hastaları dahil etmeye ikna etmek için mücadele etti. Maron, doktorları o gece bir hastayı dahil ettirmek için YouTube’a bir Elvis Presley taklidiyle bir şarkı yükledi. Çalışma, sayıları artırmak için primer son noktaları genişletti ve bu tartışmalara yol açtı. Araştırmacılar ayrıca iskeminin tanımını nükleer perfüzyon görüntülemede %10’dan fazla olmasının yanısıra, düşük efor düzeylerinde (≤7 METS) %5’lik iskemik yükü olan hastaları ve ayrıca görüntüleme olmadan egzersiz tolerans testi sırasında EKG değişiklikleri olanları da katarak genişlettiler. Son olarak, yaşam kalitesi son noktası, çalışma finanse edildikten sonra tanıtılan Seattle Angina Anketinin (SAQ) kısaltılmış, yedi maddeli versiyonuna değiştirildi.

Uzmanlar bu yapılan değişikliklerin, COURAGE’dan sonraki anahtar soruların yanıtlamasını engelleyip engellemeyeceği konusunda endişeliler.

Moderatör Dr. Elliott Antman (Brigham and Women’s Hospital, Boston) Ancak şimdi, bu sonuçların elde edilmesiyle, kardiyoloji topluluğu, ISCHEMIA’nın, gerçekten de, COURAGE ile belirlenen birçok sorunun üstesinden geldiğini kabul etmelidir.

Dr. Antmann, “Bazılarımız şunu söyleyebilir, ‘COURAGE’daki sonuçlar da aynıydı ama bakış açımı, tedavi stratejilerimi değiştirmedim’, bunu söyleyenlere bu çalışmada kullanılan OMT, en son stent teknolojisi ve güncel cerrahi yaklaşımları dikkate almalarını öneririm. “Eğer ellerindeki teknolojiler ve kateter laboratuarları gelişmişliği nedeniyle COURAGE çalışmasının, yaklaşımlarını değiştirmek için yeterli olmadığını düşünüyorlardıysa, bu çalışma bunu test etmek için iyi bir fırsattı”.

Hochman şunları söyledi: “Semptomu olmayan, daha önce asla semptomu olmamış, kohortumuzun %10’unu oluşturan bu gruptaki hastalarda veya önceki ay içinde semptomları çok-iyi kontrol altına alınmış kohortumuzun %36’sını oluşturan hastalarda herhangi bir yarar saptanmadı. Bu yüzden, neden insanların hala invaziv bir stratejiyi önermek isteyeceklerini gerçekten anlayamıyorum ve bu işlemlerin sayısının azalacağını tahmin ediyorum. Bu sayede yılda 500 milyon dolardan fazla tasarruf edebileceğini düşünüyoruz, bu da 8 yıldaki çalışmanın maliyetinin beş katı.”

Çalışma Sonuçlarını Yorumlama

ISCHEMIA araştırmacılarından olan, Dr. Gregg Stone, (Icahn Tıp Fakültesi, Mount Sinai, New York) araştırma sonuçlarının ACS’li hastalar, sınıf III veya IV anginası olan, kalp yetmezliği veya azalmış ejeksiyon fraksiyonu veya sol ana koroner hastalığı olan hastalar için geçerli olmadığını vurguladı.

“Bu çalışma stabil hastalığı olan veya hiçbir semptomu olmayan veya ilaç tedavisi ile kontrol edilebilecek hafif semptomları olan, orta ila şiddetli iskemi olan hastalar için invaziv veya konservatif bir yaklaşımdan herhangi birini seçmemiz gerektiğini destekliyor. Orta veya şiddetli iskemisi ve başlangıçta anginası olan hastaları güvenle revaskülarize edebileceğinizi söylüyor. Öyleyse, kesinlikle makul bir yaklaşım – muhtemelen uygun yaklaşım – başlangıçta gerçekten belirtileri yoksa muhafazakar stratejidir. Ve son olarak, başlangıçta anginası olan bir hasta tıbbi tedaviyi tercih ederse, o zaman ana koroner hastalığı ekarte edildiğinde bu da oldukça makul bir yaklaşım olacaktır, çünkü ani ölüm riski son derece düşük görünmektedir ve genel olarak invaziv ve muhafazakar strateji arasında sakalım yönünden hiçbir fark yoktur”.

Stone, “Hastalar daha iyi hissetmek veya daha uzun yaşamak, isterler. Bu çalışmada gösterdiğimiz invaziv bir strateji ile daha uzun yaşayamayacağımız, ancak büyük olasılıkla daha iyi hissetmenizi sağlayacağımızdır. Bunun önemli bir bulgu olduğunu düşünüyorum – çalışmanin en önemli ikincil son noktasıydı ve bu nedenle yapılan ikinci ayrı bir çalışmaydı.

Sekonder son noktaların aşırı vurgulanması sorusu hakkında Hochman, şöyle yorum yapıyor: “Bu, FDA’dan onay almak için, birincil son nokta olan sakalımı istatistiksel olarak sorguladığımız yeni bir ilacı denediğimiz bir çalışma değildir. Hazard ratioyu pek çok son nokta için hassasiyetle incelemek istedik. Örneğin, inme hastalar için çok önemlidir ve inme hızının iki grup arasında çok düşük ve benzer olduğunu bu çalışmada gösterdik. İlaç çalışmalarında buna bu hassasiyetle bakılmaz ancak klinik olaylar hastalar için önemlidir; sağkalım ve yaşam kalitesinin önemli olması gibi”.

Dr. Spertus bugün yaptığı sunumda da aynı şeyi vurguladı “Anginası olan hastalarda, hastaların hedefleri ve tercihleri dikkate alınarak, hastalarla ortak karar verilmelidir” dedi.

Dr. Antman, “Bilmemiz gereken daha birçok şey var, ayrıntılı analizler ve henüz yayınlanmamış bie makale – hepimiz bu makaleyi okumak isteyeceğiz” diye ekledi, İdeal tedavi edilen gruplarda sonuçları merak ediyoruz, mesela tam revaskülarizasyon yapılanlarda, LDL gerçekten 70 mg / dL’nin altında veya kan basıncı 130 mm Hg’nin altında olan muhafazakar tedavi edilen hastalarda sonuçlar nasıl?”.

“Daha da önemlisi, uzun dönemde elde ettiğimiz veriler olacak. Hasta olduğunuzu ve stabil anginanız olduğunu hayal edin. Asıl soru ‘önümüzdeki 4 yıl bana ne getirecek?’ değil, ‘gelecek 10, 15 veya 20 yılda muhafazakar veya erken invaziv bir yaklaşımla ne olur?’ sorusunun yanıtı olacaktır.

CTA için Büyük Kazanç

ISCHEMIA sonuçlarını kutlayabilecek bir grup da BT anjiyografisinin savunucularıdır; çünkü 434 hastan ana koroner hastalığı nedeniyle, 1218 hasta da obstrüktif KAH saptanmadığından çalışmadan dışlanmıştır.

Dr. Jonathon Leipsic (St. Paul’s Hospital, Vancouver, Kanada) çalışma “BT için büyük bir kazanç” dedi.

“Gerçek dünyada stres testi epikardiyal koroner hastalıkları güvenle tespit edemiyor” dedi“. CTA, ile hastaların %85’inden fazlasında anjiyo öncesi tarandı. Muhafazakar stratejiye karar vermeden önce, hastalığın derecesini doğrulamak ve sol ana koroner hastalığını dışlamak için bir CTA gerektiğinin altını çizdi. . Belki de o zaman gerekli olan tek şey, FAME 2 ve SWEDEHEART gibi datalara dayanarak hangi lezyonların revaskülarizasyona gereksinim duyduğunu değerlendirmek için lezyona özgü fizyolojik değerlendirme olacaktır. Bu yaklaşım aslında girişimsel kolda daha derin bir angina rahatlaması ve MI azalması ile sonuçlanabilir”.

Dr. Pamela Douglas “Ciddi iskemisi olan bir hastanın sol ana koroner hastalığı olmadığını varsayarsak rahat hissedemem”.

Douglas benzer bir noktaya değinerek, şöyle dedi: “Hasta popülasyonunun üçte birinden fazlası tarama aşamasında kayboldu. Bu vakaları bilmenin tek yolu vardı o da CTA idi. Eğer ISCHEMIA üzerinden hareket edecekseniz ve “Tüm hastalarımı muhafazakar tedavi edeceğim ve anginaları ortadan kalkmazsa veya hızlanırsa veya ilaçlarla kontrol edilemiyorsa müdahale edeceğim” diyorsanız, bu popülasyonun %5’ini oluşturan ve revaskülarizasyon ile hayatını kurtarabileceğiniz ana koroner hastalığı olan hastaları bilmiyor olacaksınız. Sol ana koroner hastalığı olmadığını varsayarak muhafazakar tedaviye devam ederek rahat edemem. Bunu ekarte etmek için, CTA kullanarak ya da sadece bakmak için bir anjiyo yapmamız gerekebilir” dedi

Kaynak:

Hochman JS. International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches: primary report of clinical outcomes. Presented at: AHA 2019. November 16, 2019. Philadelphia, PA.