Geniş bir İsveç kayıt çalışmasında bir fosfodiesteraz tip-5 inhibitörünün (PDE-5i) kullanımı, stabil koroner arter hastalığı olan erkeklerde erektil disfonksiyonun (ED) tedavisi için kullanılan alprostadilden daha düşük bir ölüm ve kardiyovasküler olay riski ile ilişkilendirilmiştir.

İsveç, Stockholm, Karolinska Enstitüsü’nden baş yürütücü Daniel P. Andersson, MD, PhD bir röportajında “Bu grubu incelemeye karar verdik çünkü impotans, erkek yaşlı popülasyonda büyük bir problemdi” ve “PDE-5i’nin bu popülasyonda kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde kullanılıp kullanılamayacağı” konusunda endişeler devam etmekteydi” diye belirtmiştir.

Ekip daha önce, tip 2 diyabetli erkeklerde yapılan bir İngiliz araştırmasında olduğu gibi, ilk miyokard enfarktüsü (ME) olan erkeklerde PDE-5i’nin mortalite faydasını bildirmiştir. Bununla birlikte kendisi, her iki çalışmada erektil disfonksiyon (ED) ilaçları almayan erkeklerde tedaviyi karşılaştırdığında, bu durumun endikasyonlara göre kafa karıştırıcı olabileceğini de belirtmiştir.

Mevcut analiz, ME geçirmiş veya koroner by-pass ameliyatı veya perkütan koroner girişim öyküsü olan 18.542 ED’li İsveçli erkeği içermektedir. Bunlardan 16.548’i bir PDE-5i (sildenafil, tadalafil veya vardenafil) ve 1994’ü yerel alprostadil ile tedavi edilmiştir. Mortalite için ortalama takip süresi de 5,8 yıl olarak belirtilmiştir.

Alprostadil kullanıcılarının daha önceden inme, diyabet, aktif kanser, kalp yetmezliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, atriyal fibrilasyon veya periferik arter hastalığına sahip olma ve beta blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri/anjiyotensin reseptör blokerleri, tiyazidler, opioidler, nitratlar veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI). kullanma olasılığı daha yüksek görülmüştür. Çalışmaya göre PDE5i kullanıcılarının biraz daha genç ve daha eğitimli (lisansüstü eğitim alma) olduğu söylenebilir.

Bu faktörler açısından kontrol edildikten sonra, PDE-5i grubundaki düzeltilmiş riskler şu şekildeydi:

• Tüm nedenlere bağlı ölümler için %12 daha düşük (%26’ya karşı %14; Hazard Ratio [HR], 0.88)
• Miyokard enfarktüsü için %19 daha düşük (%9.4’e karşı %15; HR, 0.81)
• Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışlar için %25 daha düşük (%1.0 - %2.1; HR, 0.75)
• Revaskülarizasyon için %31 daha düşük (%13.1’e karşı %21; HR, 0.69)

Journal of the American College of Cardiology dergisinde 22 Mart’ta yayınlanan araştırmaya göre, inme ve periferik arter hastalığı için düzeltilmiş riskler iki tedavi grubu arasında benzerdi.

PDE-5i grubunda kardiyovasküler (% 5,1’e karşı %10,6) ve kardiyovasküler olmayan (%6,9’a karşı %12,2) ölüm oranları kabaca yarı yarıya azalmış olsa da, düzeltilmiş veriler sonrası kardiyovasküler nedenli olmayan ölümler değil tedavi ile ilişki yalnızca kardiyovasküler ölümlerde azalma (HR, 0,83) anlamlı bulunmuştur.

Andersson, “İlk hipotezimiz, kardiyovasküler ölümün azalacağı yönündeydi, ancak gördüğümüz gibi, kardiyovasküler olmayan ölüm oranı da azaldı ve bunu beklemiyorduk” demiştir. “Bunların ikisi de azalan ölüm oranına neden olmakta, ancak yine de nedensellik hakkında hiçbir şey söyleyemiyoruz” diye de eklemiştir.

Yaşa göre sınıflandırılmış analizler, PDE-5 inhibisyonu ile tedavi edilen 60 ila 69 yaşındaki erkeklerin, alprostadil (düzeltilmiş HR, 0.81) ile tedavi edilen akranlarından daha düşük bir mortaliteye sahip olduğunu göstermiştir. Ancak bu, 70 yaşından büyük erkeklerde görülmemiştir.

Araştırmacılar, yazılmış PDE-5i reçetelerinin beşte birlik dilimlerini karşılaştırdıklarında, üçüncü, dördüncü ve beşinci beşte birlik gruplardaki erkekler, en düşük beşte birlik dilimdeki erkeklerle karşılaştırıldığında, sırasıyla %16, %25 ve %27 daha düşük düzeltilmiş ölüm riskine sahip olduğunu gördüler. Bunun yanında Alprostadil reçetelerinin en yüksek beşte birlik dilimindeki erkekler, en düşük beşte birlik dilimdekilere kıyasla daha düşük ölüm riskine sahipti.

Andersson, “bu konuda randomize kontrollü çalışmalara ihtiyacımız var, ancak, bu ilacı yazan hekim onu almaya yetecek kadar uygun olduğunuzu düşünürse, o zaman muhtemelen bu, sizin için iyidir ve onu alıp bu konuda kendinizi güvende hissedebilirsiniz,” demiştir.

Friedrich Alexander Üniversitesi Erlangen-Nürnberg, Erlangen Almanya’dan Renke Maas, MD, ve Dresden Teknoloji Üniversitesi, Dresden, Almanya’dan Roman Rodionov, MD, PhD, birlikte kaleme aldıkları editöryal bir başyazıda şöyle yazıyorlar: “Koroner arter hastalığı olan erkeklerde PDE-5i kullanımı ile sağkalım artışının gözlenen ilişkisi dikkat çekicidir, ancak yine de bu durum klinik uygulamadaki herhangi bir değişikliği desteklemek için yetersizdir.”

Ne PDE-5i ne de alprostadilin tipik olarak günlük kullanım için reçete edilmediğini veya alınmadığını ve sadece günde bir kez tadalafilin 24 ila 36 saat etki süresi ile sürekli maruz kalma kriterlerini karşılayacağını belirtiyorlar. “Bu durum, ED’li erkeklerde ölüm oranı ile herhangi bir güçlü ilişkiyi tipik PDE-5i dozlama modelleriyle ilişkilendirmeyi zorlaştırmaktadır.”

Maas ve Rodionov, “Nedensel bir ilişkiyi desteklemek adına, yüksek tansiyon prevalansına sahip İsveç kohortunda, PDE5i’nin antihipertansif ilaçların klinik etkilerini artırarak sağkalımı artırabileceği iddia edilebilir” ayrıca “Çoğu kişi, sık seksin uzun ömürlülüğü destekleyen bir fiziksel aktivite olarak nitelendirildiği ve PDE5i’nin ED durumunda bu faydayı geri getirebileceği düşüncesini de beğenebilir. Fakat ne yazık ki, bu yorum ters bir nedensellik ilişkisi oluşturabilir.” diye yazmaktalar.

Maas ve Rodionov’a göre, genel sağlığın bozulması cinsel istek ve aktivitede bir azalma ile ilişkilidir ve bu nedenle PDE5i’ne yüksek bir kümülatif maruz kalma, daha sağlıklı ve cinsel açıdan daha aktif hastaları tanımlamış olabilir.

Editörler, kafa karıştırıcı sorunları ve bias sorunlarını endikasyon yoluyla ele almak için randomize kontrollü bir çalışmanın gerekli olduğu konusunda hemfikir, ancak böyle bir araştırmaya başlamadan önce, ilk olarak bir sorunun ele alınması gerektiğini söylüyorlar: İlaç endüstrisi son 20 yılda bu geniş endikasyonda neden daha büyük çalışmalar yapmadı?

“Bu durum, kardiyovasküler sistemdeki yararlı etkileri gösteren geniş deneysel verilerin olduğu ve PDE5i’nin koroner arter hastalığı ve hipertansiyonda çok büyük potansiyel pazarlar göz önünde bulundurularak 1990’larda geliştirildiği düşünüldüğünde kafa karıştırıcıdır” diye belirtiyorlar, “Cevaplar bazı önemli ve muhtemelen aydınlatıcı bilgiler de sunabilir.” diye de ekliyorlar.

Kaynak: J Am Coll Cardiol. 2021;77;1535-1550, 1551-1553. Full text, Editorial