ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasından yeni bir analiz, atriyal fibrilasyonu (AF) olan seçilmiş hastalarda düşük doz edoksaban için nispeten olumlu bulgular gözlenmiştir.

ENGAGE AF-TIMI 48, tromboembolizm için orta-yüksek risk taşıyan 20.000’den fazla AF hastasında inme ve sistemik emboliyi önlemek için günde bir kez edoksaban 30 mg ve 60 mg’ın warfarinden non-inferior olduğunu bildirmişti.

Belirli kriterleri karşılayan hastalarda yarıya indirilebilen her iki edoksaban dozu, majör kanama ve ölüm riskini önemli ölçüde azalttı. Ancak iskemik inme için risk, düşük doz edoksaban ile warfarine kıyasla % 41 arttı. Bu nedenle FDA, valvüler olmayan AF’de inmeyi önlemek için faktör Xa inhibitörünün yalnızca tam dozunu onayladı.

İki edoksaban rejimini karşılaştıran bu önceki analizde, net klinik fayda (inme/sistemik emboli, majör kanama ve ölüm kombinasyonu), düşük doz lehine saptandı; %7.26’ya karşı %8.01; Hazard ratio [HR]: 0.90; %95 CI, 0.84 - 0.98.

Net klinik fayda bazı ödünleri de beraberinde getirdi. Düşük doz edoksaban, daha yüksek inme / sistemik emboli riski ile ilişkilendirilmiştir (%2.04’e karşı %1.56; HR: 1.31; %95 CI, 1.12 - 1.52), ancak daha az majör, intrakraniyal, gastrointestinal ve yaşamı tehdit eden kanama gözlenmiştir.

Boston Brigham and Women’s Hospital’dann kıdemli yazar Dr. Robert Giugliano, “Hastaların büyük çoğunluğunun, araştırmada çalışıldığı gibi standart dozda antikoagülan alması gerekiyor” dedi. “Ama ben bir kardiyologum ve hepimiz çok yüksek kanama riski taşıyan veya standart doz antikoagülanı tolere edemeyen hastalar görüyoruz.”

Bu hastalar için elde edilecek çok az veri olduğunu belirtti. Yalnızca ENGAGE AF-TIMI 48 ve RE-LY çalışması, varfarine karşı birden fazla doğrudan oral antikoagülan dozu uyguladı, ancak o zaman bile RE-LY dabigatran 150 mg ve 110 mg’ı değerlendirdi, 75 mg’ı değil.

Giugliano, “Uygulamada, özellikle apiksaban ile, etiket veya tavsiye dışı düşük dozların çok yüksek oranda tercih edildiğini görüyorduk” dedi. “Apixaban’ın dozu azaltılmayı hak eden hastalarda 2.5 miligram ile çok az veri var ve tam dozu alması gereken hastalarda 2.5 miligramla randomize verileri yok.”

Bununla birlikte, bir dizi çalışma, düşük dozun, kanamada kayda değer bir fayda olmaksızın, iskemik inmeler ve trombotik olaylar için artmış bir risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Tersine, son ELDERCARE-AF çalışması, günde bir kez 15 mg edoksabanın, Japon octogenarianlarında plasebo ile karşılaştırıldığında, ölümcül kanama ve neredeyse hiç kafa içi kanama olmaksızın inme veya sistemik emboli riskini üçte iki oranında azalttığını bulmuştur.

ENGAGE AF-TIMI 48’de, orta derecede böbrek yetmezliği olan, 60 kg veya daha hafif olan veya güçlü bir P-glikoprotein inhibitörü gerektiren hastalarda hem 60 mg hem de 30 mg dozları %50 oranında azaltılmıştır.

Giugliano, “Çalışmamız bulmacanın önemli bir parçasını oluşturuyor” dedi. “En azından hastaları artık bilgilendirilebiliriz, ve ‘Standart dozu tolere etmediğini anlıyorum… ama başka bir seçenek de size yarım doz edoksaban vermektir. Kanama oranı çok daha düşük; ancak inmeden sizi tam doz kadar iyi koruyamayacaktır’ ”.

Journal of the American College of Cardiology’nin 9 Mart sayısında bildirildiği üzere, 60 mg ve 30 mg grupları arasında ikincil (sekel bırakan inme, yaşamı tehdit eden kanama veya tüm nedenlere bağlı ölüm) veya üçüncül ( inme / sistemik emboli, yaşamı tehdit eden kanama veya tüm nedenlere bağlı ölüm) net klinik sonuçlar arasında fark yoktu.

Ana sonuçlara paralel olarak, inme veya sistemik emboli birincil sonlanım noktası riski, düşük dozda daha yüksekti (%2.04’e karşı %1.56; HR, 1.31; P<.001), temel olarak bu artış iskemik inmedeki %43’lük artışa bağlıydı (%1.77’ye karşı %1.24; HR, 1.43; P<.001). Sekel bırakan ve ölümcül inmeler iki grupta benzerdi.

Çalışmaya eşlik eden bir podcast’te, JACC baş editörü Dr. Valentin Fuster, yüksek doz edoksabanın inmeyi önleme için “standart terapi” olmaya devam ettiğini, ancak son noktalardaki farklılıkların çok sayıda katılımcı içermesinden dolayı önemli olabileceğini söyledi.

“Bizim görüşümüze göre, bugün JACC’de sunulan bu çalışmanın iyi bir noktası, en azından düşük doz edoksabanın FDA tarafından onaylanması için bir çağrı olabilir” dedi.

Elbette, çalışma bize, genel olarak, “düşük doz edoksabanın önemli sayıda hastada bir sebebe bağlı olması gerektiğini, terazinin her iki tarafını da, bir tarafta inme ve tromboembolizm diğer tarafta kanamanın dikkate alınarak, karar verilmesinin önemli olduğunu söylemeye çalışıyor.”

Bağlantılı bir editorialde, Dr. Jonathan Halperin ve Dr. Eman Rashed (New York City Mount Sinai Tıp Merkezi), analizin doğrudan oral antikoagülanlarla ilgili kanıtlara katkıda bulunduğunu, ancak klinik uygulamada dikkatli davranılması gerektiğini vurguladılar.

“Düşük doz edoksaban ENGAGE-AF’de standart yüksek doz edoksaban rejimine göre önemli ölçüde daha az kanama ile ilişkili olmasına rağmen, tüm nedenlere bağlı mortalitede ve iskemik olayların sıklığında bir azalma eşlik etti. Sonuçta antikoagülan tedavilerin de esas amaçları bunlardır.”

Giugliano, warfarine kıyasla iskemik inmede %41’lik bir artışa neden olmasına rağmen, ilginç olan bulgu, tüm nedenlere bağlı ölümlerde belirgin bir artışın olmamasıydı (%3.78’e karşı %3.98; p=0.30).

“FDA’nın daha düşük doz rejimini dikkate almama konusundaki ilk kararını yeniden değerlendirmesi makul olacaktır” dedi.

Kaynak: J Am Coll Cardiol. 2021;77:1197–1207, 1208-1210