Obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatiye (HKMP) neden olan moleküler mekanizmanın bir kısmını hedefleyen ve plasebo kontrollü faz 3 çalışması yapılan Mavacamten, genetik bozukluğu olan hastalarda hem semptomları hem de fonksiyonel durumu iyileştirebilir.

Mavacamten, obstrüktif HKMP’ nin karakteristik özelliği olan sol ventrikül çıkış yolu (LVOT) gradientini azaltarak olumlu etkisini gösterdi. Molkülün etkileri, çok çeşitli objektif yöntemler ve hasta tarafından değerlendirilen sonlanım noktalarıyla tutarlı olarak saptandı. Dr. Olivotto’ya (Careggi Üniversitesi, İtalya) göre, Mavacamten “hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatideki semptomlara neden olan mekanizmaya yönelik ilk potansiyel tıbbi tedavi” olduğunu belirtmektedir. Benzer şekilde Dr. Adler’e (Toronto General Hospital, Ontario, Kanada) göre, Mavacamten’in faydalarının yalnızca New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı ve yaşam kalitesindeki değişim gibi sonlanım noktalarıyla sınırlı olmadığını, aynı zamanda peak VO2 ve LVOT gradienti gibi daha objektif ölçümler için de tutarlı göründüğünü belirtmektedir.

Benzersiz Etki Mekanizması

Mavacamten, aktin miyozin köprü oluşumunu azaltarak HKMP’nin altta yatan patofizyolojisine etki eden, küçük moleküllü, selektif kardiyak miyozin adenozin trifosfataz inhibitörü olarak tanımlanmaktadır. Bu nedenle, mevcut HKMP ilaç tedavilerinin etkilemediği, hipertrofinin önemli bir mekanizması olan aşırı miyosit kontraktilitesini inhibe etmektedir.
Çalışmadaki hastaların 4’te 3’ünün başlangıçtaki foksiyonel kapasiteleri NYHA sınıf 2 olup bu hastalar pratikte farmakolojik olarak tedavi edilmektedir. NYHA sınıf 3’teki hastalar için daha çok invaziv yöntemler (cerrahi miyektomi ve alkol septal ablasyonu) uygulanmaktadır.

Dr. Olivotto, “EXPLORER-HCM çalışmasına alınan hastaların cerrahi için herhangi bir acil endikasyonu yoktu, ancak NYHA sınıf 2’deki hastaların çoğu büyük olasılıkla NYHA 3’e ilerleyecektir” diye belirtti. Bu çalışmaya dayanarak, Mavacamten’in “ilk planda operasyon endikasyonu olmayan hastalarda obstruksiyona bağlı semptomların daha erken tedavisine imkan verebileceğini, çünkü erken dönemde semptomların yeterince şiddetli olmayabileceğini” belirtti.” Özellikle, yayınlanan bu çalışmada, Mavacamten alan hastaların %27’sinde tam bir yanıt tanımlandığı, LVOT gradientinin semptomların tamamen yokluğunda 30 mmHg’ nın altına indiği belirtilmektedir. Kontrol grubundaki plasebo hastaların ise sadece %1’inde bu hedef karşılandı bu da “Mavacamten’in semptomları ve LVOT obstruksiyonunu belirgin bir şekilde hafifletilebileceğini gösteriyor ” diye belirtti. Çalışmada, “Mavacamten ile tedavi edilen obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda hemodinamik durum, fonksiyonel kapasite ve klinik olarak anlamlı iyileşmelere yol açtığı” belirtildi.

Editöryal bir yorumda (Michael Papadakis, St. George’s Üniversitesi) “Mavacamten, cerrahi ve ablatif terapi ile olumlu bir şekilde karşılaştırılabilir. Mavacamten pik LVOT gradientini plasebo grubunda %21’e oranla hastaların %74’ünde septal redüksiyon tedavisi için kılavuzun önerdiği eşiğin altına (50 mmHg’nın altına) düşürdüğü gösterilmiştir, bu durum Mavacamten’ın invaziv tedaviye bir alternatif olabileceğini göstermektedir” diye belirtmişlerdir.

Dr. Maron’ a göre (medical director at the Hypertrophic Cardiomyopathy Center and Research Institute, Boston) EXPLORER-HCM çalışması, “ilacın etki mekanizması gerçekten işe yaradığını, Gradientleri oldukça güvenilir ve güçlü bir şekilde düşürüp, birçok hastada klinik iyileşmeye yol açtığını, Bu nedenle de, bu ilacın ve ilaç sınıfının, miyozin inhibitörlerinin, semptomatik obstrüktif HKMP için başka bir tıbbi tedavi seçeneğini temsil edebileceği fikrini desteklediğini” göstermiştir.

EXPLORER-HCM çalışmasına 13 ülkeden obstrüktif HKMP’si olan 251 hasta dahil edilmiş olup, 30 hafta boyunca plasebo veya 5 mg/gün başlangıç dozundan 15 mg/gün’e titre edilen Mavacamten almak üzere randomize edilmiştir.

Çalışmaya alınan hastalar; en az 50 mm Hg’lik bir peak LVOT gradientine sahip olup, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna (LVEF) %55′ in üstünde, ve NYHA Sınıf 2 veya 3’e eşdeğer semptomlara sahip olması gerekmekteydi. Hastaların %73’ü NYHA Sınıf 2’de çalışmaya alınmışlardır.

Hastalarda başlangıç değerlerinden 30. Haftaya kadar meydana gelen değişimler tabloda gösterilmiştir. Mavacamten alan hasta grubunda, egzersiz sonrası LVOT gradientinde azalma, NYHA sınıfında düzelme ve semptomlarda gerileme kontrol grubuna oranla belirgin şekilde anlamlı izlendi.

Çalışma sonucuna göre, güvenlik ve tolerabilite her iki grupta da benzerdi. Mavacamten grubundaki 10 hastada 11 advers olay, kontrol grubundaki 11 hastada ise 20 advers olay bildirildi.

Dr. Cecchi (University of Florence, İtalya) “EXPLORER-HCM sonuçlarına göre, Mavacamten’in hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi olan seçilmiş hastalarda LVOT gradientini azaltarak ilişkili semptomları hafiflettiği, fonksiyonel kapasiteyi iyileştirmek için de umut verici bir ilaç olduğunu söyleyebiliriz” diye belirtti.

Son olarak Dr. Maron “Bu ilacın uzun vadeli etkinliği hakkında hiçbir fikrimiz yok ve burada da uzun vadeli güvenlikle ilgili çok sınırlı bilgi alabiliriz. Bu başka bir soru işareti” dedi.

Mavacamten ile daha geniş popülasyonlarda uzun süreli tedaviyi takiben, molekülün klinik olarak etkili ve güvenli olduğu kanıtlanması, hipertrofik kardiyomiyopatinin tedavisinde uzun zamandır beklenen bir gelişmeyi temsil edecektir.

Mavacamten, genç bireylerde hastalığı modifiye edici bir tedavi potansiyelini gerçekleştirmiş olursa, kalıtsal kardiyomiyopatiler alanında büyük bir kilometre taşını temsil edecektir.

Kaynak:

EXPLORER Trial Hints at Potential New Drug Option in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy – Medscape – Aug 29, 2020