Periferik arter hastalığını (PAH) tedavi etmek için kullanılan Paklitaksel içeren cihazlar kullanılan hastalarda, kontrol cihazlarına veya tedavilerine kıyasla 1 yılın ötesinde takiplerde artmış ölüm için bir sinyal gözlenmektedir. FDA hastaların bu cihazlarla ilgili risk ve yarar yönünden bilgilendirilmesini önerdi.FDA’nın Tıbbi Cihazlar Danışma Komitesinin Dolaşım Sistemi Cihazları Paneli, iki günlük toplantısını Perşembe günü sonuçlandırdı. Panelin Çarşamba günü Gaithersburg Holiday Inn’deki görüşmelerini yaklaşık 240 kişi izledi ve perşembe günü yaklaşık 200 kişi katıldı.

FDA paneli, uzmanlar ile birlikte paklitaksel kaplı balonlarda ve PAH’li hastaları tedavi etmek için kullanılan paklitaksel salan stentlerde geç mortalite sinyalini nasıl dikkate alması gerektiği konusunda tavsiyeler almak üzere toplandı.

FDA paneli toplamda 12 soru sordu. İki günlük toplantıda ayrıca çeşitli klinisyenler, araştırmacılar, istatistikçiler, endüstri temsilcileri, FDA yetkilileri ve diğerlerinin sunumları yer aldı.

FDA’nın Kardiyovasküler Cihazlar Ofisi direktörü Bram Zuckerman, ajansın toplantıda aldığı bilgilerin tümünü bir sonraki adımın atılmasına karar verirken değerlendireceğini söyledi.

Uzun vadeli ölümlere ilişkin sinyal ilk olarak Aralık ayında Amerikan Kalp Derneği Dergisi’nde yayınlanan Dr. Konstantinos Katsanos, MD, PhD, MSc, EBIR (Patras Üniversite Hastanesi, Yunanistan) ve arkadaşlarının meta-analizinde gözlendi. Bu yazıda, 28 randomize kontrollü çalışmanın bir meta-analizinde, kontrol gruplarına kıyasla, paklitaksel kaplı cihazlarla femoropopliteal hastalığın tedavisini gören hastalarda, 1 yılın ötesinde takiplerde, tüm nedenlere bağlı ölümlerde artış rapor edilmiştir.

FDA, meta-analizin bulgularının kendi incelemeleriyle örtüştüğünü bildirdi. Toplantıdaki sanayi sunumları, uzun vadeli ölümlere ilişkin bir işaret olmadığı sonucunu vurguladı.

Panel FDA sorularını cevaplıyor

Panel FDA’nın Çarşamba günü ilk beş sorusunu yanıtladı.

İlk soru, paklitaksel kaplı cihazlarla ilişkili geç mortalite sinyalinin potansiyel varlığı ve büyüklüğünün tartışılmasıydı. Panel, PAH tedavisinde bu cihazlarla geç mortalite için bir sinyal olduğunu kabul etti.

İkinci soru, panel üyelerinden bu cihazlarda geç mortalite üzerine sınıf etkisinin kanıtlarının gücünü tartışmalarıydı. Tartışmayı özetlerken, panel başkanı Dr Richard A. Lange, MD, MBA (Texas Tech Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi El Paso), üyelerin sınıf etkisinin kanıtlarının düşük olduğuna karar verdiğini söyledi.

Panele üçüncü soruda, özellikle de paklitaksel çalışmalarında, uzun vadeli izlemedeki eksik verilerin, meta analiz sonuçlarının yorumlanmasını nasıl etkilediğini sordu. Lange, panel üyeleri arasındaki genel duygunun sadece büyük miktarda eksik veri – yani izlemde kaybedilen hastaların – hayal kırıklığı yaratmadığını, aynı zamanda bu kayıpların önlenebilmiş olunabileceğini söyledi.

Dördüncü soru, panelden meta-analiz verilerinin hasta alt gruplarına göre paklitaksel cihaz mortalite modellerini tanımlamaya yardımcı olup olmadığını sordu. Konsensüs cevabı, FDA’nın sabah sunumunda, alt gruplar arasında fark edilebilir bir model olmadığı sonucuna vardı.

Günün beşinci ve son sorusu, bu veriler ışığında paklitaksel cihazlarında geç ölüm sinyali için bir mekanizma veya neden olup olmadığı idi. Cevap: Sunulan verilerde yeterli bilgi yoktur ve kesin bir sonuç elde etmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Altıncı soru panelden paklitaksel dozu ve mortalite arasındaki ilişkiyi tartışmasını istedi. Panel başkanı Dr. Richard A. Lange, üyelerin doz ilişkisinin olup olmadığı konusunda mevcut verilerin yetersizliğinden bir kanaat oluşmadığını ifade etti. Lezyon uzunluğu da dahil olmak üzere hasta değişkenleri ile komplike veriler olduğu; ve panel üyeleri arasında hem arteryel hem de intrapulmoner olmak üzere yüksek doku paklitaksel seviyelerine dair bir endişe olduğu ifade edildi.

Soru 7, hayvan çalışmalarının insanlarda geç mortalite sinyaline ilişkin herhangi bir görüş sağlayıp sağlamadığı ve varsa hayvan çalışmalarının gelecekte ne kadar yararlı olabileceği ile ilgiliydi. Birkaç panel üyesi, bugüne kadar yapılan hayvan çalışmalarının, insanlarda geç dönem ölüm sinyaliyle ilgili endişeleri yeterince cevaplamadığı ve daha fazla hayvan çalışmasına ihtiyaç duyulduğunu söyledi.

Soru 8, panelden paklitaksel DCB ve DES’in fayda-risk profilini tartışmasını istedi.

Dr. John W. Hirshfeld (Pennsylvania Tıp Merkezi, Philadelphia), PAH hastalarında paklitaksel cihazlarının kullanılıp kullanılmayacağına dair kararda en azından her hastanın riskinin göz önünde bulundurması gerektiğini söyledi.

“Düşük intrinsik riski ve düşük nüks riski olan bir hastada böyle bir cihazı (paklitaksel DCB veya DES) kullanmanın haklı olmadığını düşünmeye başlayabilirsiniz” dedi. “Fakat eğer hastada tekrarlama riski yüksekse, hastaya bu cihazları kullanmakta haklı olabilirsiniz.”

John C. Somberg (Rush Üniversitesi, Illinois), geç mortalite için muhtemel sinyal etrafında yapılan bu tartışmaya rağmen, bu tedavinin her hasta için bireyselleştirilmesi gerektiğini söyledi, “Masanın etrafındaki herhangi bir üyenin bu ilacı veya cihazı piyasadan çıkarmaktan bahsettiğini düşünmüyorum. ”

Dokuzuncu soru, post-market çalışmalar ve gözlemler üzerineydi ve PAH hastalarında yeni paklitaksel cihaz çalışmalarına gerek olup olmadığı yönündeydi. Bazı üyeler FDA’nın devam etmekte olan çalışmaların sponsorlarına uzun vadeli izlemenin önemini ve “izlemede kaybedilen” hastaların minimize edilmesi konusunda tavsiyelerde bulunulması gerektiğini iletti. Bazıları ayrıca toplantı sırasında kamuya açık yorumlar bölümünde sunulan, gözlemsel çalışmaların da, cihazların performansının sürekli değerlendirilmesinin bir parçası olabileceğini söyledi. Lange, maliyet nedeniyle büyük ve yeni bir randomize çalışmanın tasarlanması ve başlatılması konusundaki karamsarlıklarını dile getirdiler. Ancak şu andan itibaren iki ya da üç yıl sonra hala geç ölüm sinyali devam ederse böyle bir çalışmaya ihtiyaç duyulabileceğini ifade etti.

Soru 10, paklitaksel cihazlarındaki mevcut etiketlemenin, geç ölüm oranına ilişkin endişeyi yansıtacak şekilde değiştirilmesi gerekip gerekmediğini sordu. Panel etiketin endişeyi yansıtması gerektiğini böylelikle hastanın bilinçli bir karar vermesini sağlayacağını söyledi.

11. soru periferik arterlerde paklitaksel cihaz çalışmalarının tasarımı hakkında birkaç soru sordu. Üyeler arasındaki genel fikir birliği, etkinlik son noktasının 1 yılda hedef lezyon revaskülarizasyonu, mortalite verisinin de post-market takiplerinde en az 3 yıl ve tercihen 5 yıla kadar uzaması gerektiğidir.

12. ve son soru, toplantı boyunca sunulan tüm tartışma ve verilerin paklitaksel kaplı cihazlar için diğer endikasyonlara uygulanıp uygulanmaması gerekliliğiydi. Lange, kesin bir kanaate varıncaya dek, herhangi bir endikasyon için paklitaksel cihazları uygulanacak olan hastaların bilgilendirilmesi gerektiğini ifade etti.

Kaynak: FDA Executive Summary. Circulatory System Devices Panel Meeting. June 19 and 20, 2019